Обзор: Фолатный цикл

А.С.Вайнер (НГУ), М.Л.Филипенко (ИХБиФМ), Афонюшкин В.Н. (ГНУ ИЭВСиДВ)

Фолатный цикл представляет собой сложный каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглутаматы) или нескольких (полиглутаматы) остатков глутаминовой кислоты (по некоторым данным к недостатку глутаминовой кислоты и глицина особенно чувствительны птицы, и этот компонент корма можно считать незаменимым). Корма, особенно свежая зелень, продукты животного происхождения, дрожжи, содержат восстановленные полиглутаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглутамат-гидролазы до моноглутамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания фолат-моноглутамат восстанавливается до тетрагидрофолата (THF) – соединения, обладающего биологической активностью [1].

Метаболизм фолатов (производных фолиевой кислоты) - важное звено первичного метаболизма клетки. Обмен фолатов является поставщиком одноуглеродных фрагментов для таких жизненно важных клеточных процессов как регенерация метионина (что важно для повышения коммерческой эффективности метионина вводимого в корма дополнительно), биосинтез пуриновых нуклеотидов и превращение уридинмонофосфата в тимидилат (именно поэтому при гиповитаминозе В9 и наблюдаются такие явления как анемия – нарушается деление клеток), метилирование ДНК и РНК (данный элемент метаболизма имеет значительную актуальность не только в плане эмбриогенеза и канцерогенеза но и, предположительно, может влиять на патогенность некоторых вирусов). Одноуглеродные остатки, поступающие в обмен фолатов, образуются при катаболизме некоторых аминокислот (серина, глицина, гистидина), а также при катаболизме холина. Помимо процессов катаболизма, одноуглеродные остатки поступают в обмен фолатов при детоксикации формальдегида, а также при утилизации формиата - побочного продукта клеточного метаболизма.

Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК, причём двумя способами. Первый относится к синтезу нуклеотидов de novo. Низкий уровень 5,10-метилентетрагидрофолата, кофактора TS, приводит к подавлению синтеза тимидилата. Как следствие, увеличивается соотношение dUMP/dTMP, повышая вероятность ошибочной встройки dUMP при синтезе ДНК. Устранение dUMP ДНК-гликозилазой может приводить к одно- и двуцепочеченым разрывам. К тому же несбалансированный нуклеотидный пул нарушает процессы репарации, приводя к повреждению ДНК. Второй способ относится к продукции SAM. Недостаточный уровень SAM в клетке приводит к недостаточному метилированию ДНК, что вызывает нарушение хромосомной сегрегации и анормальную генную эксперессию [7]. Гипометилирование промоторных регионов генов-супрессоров опухолей (также как гиперметилирование промоторных регионов проонкогенов) может вызывать селективный рост и трансформацию клеток. Данные процессы могут лежать в основе канцерогенеза [8].

Дефицит фолата, а также нарушение функции метаболизирующих гомоцистеин ферментов (MTHFR, CBS, MTR, MTRR являются ключевыми), приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме [2, 4]. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием, механизм которого определяется несколькими биохимическими каналами и связан с нарушением эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, таким образом, гомоцистеин является независимым фактором риска тромбоваскулярной болезни, важным элементом которой являются атеросклеротические изменения в стенках кровеносного сосуда [1]. В патологии птиц, тромбофилия может иметь значительную актуальность при коагулопатиях обусловленных бактериальным сепсисом и, вероятно, при аденовирусных инфекциях. Гипергомоцистеинемия и гомоцистеинурия также связаны с повышенным риском развития дефектов нервной трубки, эктопии хрусталика, осложнений при беременности, остеопороза [9, 10].

Обсуждение: таким образом, дефицит фолиевой кислоты (В9), ранее воспринимаемый как фактор обусловливающий возникновение нормохромных анемий, энтеритов и патологий нервной системы, благодаря развитию молекулярной биологии приобрел более широкий спектр последствий.

С одной стороны актуальность дефицита фолиевой кислоты как фактора провоцирующего развитие анемий растет в птицеводстве в связи с стремлением владельцев птицефабрик увеличить плотность посадки птиц, а также более широким распространением инфекционной анемии цыплят в последнее время. Нельзя забывать и о свиноводстве, где широкое распространение железодефицитной анемии, делает свиней особенно восприимчивым и к дефициту витамина В9.

С другой стороны, механизм поражения желудочно-кишечного тракта заключается в снижении скорости обновления кишечного эпителия т.е. блокировании такого фактора местной резистентности организма как клеточный конвейер. Иными словами сельско-хозяйственные животные и птица приобретают повышенную восприимчивость к эймериозам, колибактериозам и сальмонеллезам – заразным заболеваниям, для которых особое значение имеет колонизационная резистентность слизистой кишечника.

Рассмотрим проблему гиповитаминоза В9 в плане балансирования рациона. Из обзора следует что возникновение дефицита фолиевой кислоты может наблюдатся не только по причине недостаточного содержания самой фолиевой кислоты в кормах но и ввиду недостатка глутаминовой кислоты или ввиду того что она находится в неусваиваемой форме (полиглутаматы).

Следует учитывать важную роль фолиевой кислоты в метаболизме холина и цистеина – аминокислот регулярно вводимых в организм птицы с премиксами либо через воду, особенно в процессе фармакотерапии и профилактики ряда гепатопатий. Анализ проведенных исследований недвусмысленно свидетельствует о низкой эффективности использования холин содержащих препаратов на фоне гиповитаминоза В9.

 

 

Литература:

1.         И.Н. Фетисова, А.С.Д., М.А. Липин, А.В.Поляков, Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий, 2007. № 1.

2.         Davis, C.D. and E.O. Uthus, DNA methylation, cancer susceptibility, and nutrient interactions. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(10): p. 988-95.

3.         Kohlmeier, M., et al., Genetic variation of folate-mediated one-carbon transfer pathway predicts susceptibility to choline deficiency in humans. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(44): p. 16025-30.

4.         Gos, M., Jr. and A. Szpecht-Potocka, Genetic basis of neural tube defects. II. Genes correlated with folate and methionine metabolism. J Appl Genet, 2002. 43(4): p. 511-24.

5.         Choi, S.W. and J.B. Mason, Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr, 2000. 130(2): p. 129-32.

6.         Hatzis, C.M., et al., Dietary and other lifestyle correlates of serum folate concentrations in a healthy adult population in Crete, Greece: a cross-sectional study. Nutr J, 2006. 5: p. 5.

7.         Zijno, A., et al., Folate status, metabolic genotype, and biomarkers of genotoxicity in healthy subjects. Carcinogenesis, 2003. 24(6): p. 1097-103.

8.         Ma, J., et al., A polymorphism of the methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin B12, homocyst(e)ine, and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999. 8(9): p. 825-9.

9.         Kluijtmans, L.A., et al., Genetic and nutritional factors contributing to hyperhomocysteinemia in young adults. Blood, 2003. 101(7): p. 2483-8.

10.       Dutta, S., et al., Cystathionine beta-synthase T833C/844INS68 polymorphism: a family-based study on mentally retarded children. Behav Brain Funct, 2005. 1: p. 25.

 

 


Источник: http://laboratorium.narod.ru/29/folat.htm



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Обзор: Фолатный цикл и его роль в организме сельскохозяйственных С чем связаны красные пятна на теле

Что такое фолатный статус Что такое фолатный статус Что такое фолатный статус Что такое фолатный статус Что такое фолатный статус Что такое фолатный статус